一、攪拌轉(zhuǎn)動裝置的晃動

 

不管是籃法還是槳法，介質(zhì)在攪拌作用下的液流運動形成了通過固體的流體剪切力，槳或籃軸的晃動都會改變介質(zhì)的流體動力學(xué)性質(zhì)，從而影響溶出速率。因此，籃或槳的晃動會改變制劑的溶出速率。《中國藥典》2015年版對攪拌裝置的晃動有明確要求，一般規(guī)定擺動幅度不得偏離軸心1.0mm。

 

二、振動

 

儀器本身的振動或試驗環(huán)境產(chǎn)生的振動都是一個外部變動因素，對溶出系統(tǒng)的測定結(jié)果都有顯著影響。幾乎所有的藥典都要求不得有明顯影響溶出結(jié)果的振動，但沒有具體的測定數(shù)據(jù)的要求。在實驗中可能存在許多偶然振動源，比如離心機、超聲儀或攪拌裝置等，應(yīng)盡量避免上述裝置與溶出度儀同處一個實驗室，或者在溶出測定過程中不啟動可能產(chǎn)生振動的儀器裝置。

 

三、攪拌器中心位置

 

《中國藥典》2015年版通則0931規(guī)定“攪拌軸的旋轉(zhuǎn)軸線與溶出杯的垂直軸在任一點的偏離均不得大于2mm”，與PDG協(xié)調(diào)后的要求一致。研究表明，當轉(zhuǎn)軸偏離溶出杯中心軸2～6mm時，溶出速率可能會有2％～10％的顯著增加。

 

四、攪拌速度

 

籃法或槳法中攪拌裝置的轉(zhuǎn)動產(chǎn)生了流體的動力學(xué)特性，并終改變了介質(zhì)與制劑的液-固界面狀態(tài)。轉(zhuǎn)軸的轉(zhuǎn)動狀態(tài)是影響籃法或槳法溶出特性的根本因素。研究提示轉(zhuǎn)速的變化與溶出速率之間基本呈線性關(guān)系，但這種關(guān)系不能無條件外推。

 

轉(zhuǎn)速的準確與穩(wěn)定是溶出儀基本的性能要求。《中國藥典》2015年版規(guī)定轉(zhuǎn)速應(yīng)該在規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4％范圍內(nèi)，與協(xié)調(diào)后的要求是一致的。

 

五、溶出介質(zhì)中的氣體

 

《中國藥典》2015年版要求，除另有規(guī)定外，溶出介質(zhì)須經(jīng)脫氣處理，其原因是在任何給定的壓力及溫度下，總有一部分氣體溶于液體中，在溶出度試驗過程中，這種氣體的存在可能會影響結(jié)果的重現(xiàn)性。《美國藥典》性能確認用的潑尼松片就是對介質(zhì)中的氣體含量特別敏感的樣品。

 

六、溫度

 

溫度波動的影響依賴于活性成分以及黏合劑和其他輔料的溫度一溶解度曲線。一般情況下，溶解度和溫度呈線性關(guān)系。不同制劑對同樣的溫度變動可能具有不同的敏感度，有研究顯示，每1℃的溫度變化，會引起高達5％的溶出速率的變化。

 

《中國藥典》2015年版規(guī)定溶出介質(zhì)的溫度為37℃±0.5℃，用于透皮貼劑時，溶出介質(zhì)的溫度為32℃±0.5℃。在每次試驗開始之前進行測量，要求溶出杯中溶出介質(zhì)的溫度應(yīng)達到規(guī)定值范圍內(nèi)，并保證足夠的平衡時間。

 

七、取樣位置

 

國外藥典從收載溶出度開始，取樣位置一直沒有變化，即“距溶出杯內(nèi)壁不小于10mm處”。《中國藥典》2010年版將《中國藥典》2005年版規(guī)定的取樣位置與溶出杯內(nèi)壁的距離由“10mm處”修訂為“不小于10mm處”，修訂后的取樣位置與協(xié)調(diào)后的標準一致，但《中國藥典》2015年版又改回去了，因為有研究表明，兩種取樣方式還是影響到溶出量的測定，特別是在溶出的初始階段，取樣位置規(guī)定的具體，可以更有利于結(jié)果的重現(xiàn)。

 

八、吸附

 

經(jīng)驗表明溶出度儀中用到的一些特定材料或過濾用的濾器，可能會對活性成分具有非常強的吸附作用。對一個新溶出度儀或試驗方法，尤其對自動溶出系統(tǒng)進行驗證時，應(yīng)當考慮材料對活性成分的吸附作用，選擇適宜的材料。

 

九、表面活性劑

 

難溶性藥物的溶出試驗中通常會加入一定量的十二烷基硫酸鈉等表面活性劑，研究表明，不同來源的十二烷基硫酸鈉質(zhì)量差異顯著，質(zhì)量差的十二烷基硫酸鈉由于含有高碳鏈的烷基硫酸鈉，增溶效果反而更好。對于生產(chǎn)企業(yè)而言，使用這樣質(zhì)量的表面活性劑的風(fēng)險會是將溶出不合格的產(chǎn)品作為合格產(chǎn)品放行。因此，應(yīng)該對十二烷基硫酸鈉等表面活性劑的質(zhì)量進行控制。